個體化疾病模型——癌癥精準醫療的用藥指南

發布時間:2017-06-26 09:22     文章來源:medical research     作者:herman

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腫瘤領域的精準醫療旨在鑒定個體特異性的分子病理改變,來進行指導用藥,最大可能的獲得臨床受益。大量的研究已經在臨床前模型(細胞系,類器官以及異種移植瘤)上取得了突破性的進展:明確的分子改變可以作為生物標記,鑒定出特定藥物的最適人群。目前,臨床上已經將分子診斷作用于肺癌、結腸癌、皮膚癌、乳腺癌和卵巢癌的靶向用藥指導。新一代測序技術用于測序大量病人腫瘤樣本中的癌基因,以便于醫生做出臨床決策。然而對于那些晚期的癌癥患者,或者那些經過基因檢測卻未能給出有效用藥方案的患者,則需另尋他法。

2017年5月的《Cancer Discovery》,Pauli報道了一種精準醫療平臺的新進展,它融合了基因檢測和功能檢測,可以為那些常規治療已經束手無策的晚期癌癥患者推薦治療方案。它包括了病人腫瘤樣本的全基因組測序鑒定分子水平改變,系統性的推導,以及通過病人源的細胞團簇異種移植模型進行體內的藥物測試。這項研究處于個體化精準醫療領域的前沿,解決了技術上、數學邏輯上和臨床上的多重挑戰,從而提供了一個臨床用藥指南。

截至目前,Pauli應用外顯子測序技術,對500例晚期癌癥患者的769個原發灶和轉移位點樣本進行測序和分析,并給出治療決策。盡管大部分人類腫瘤是由基因組中的體細胞性改變所導致的癌基因激活或抑癌基因失活所引發的,然而僅有不到10%的突變真正引起了癌癥,不到1%的突變是可以被FDA認證藥物所調控的,這就給藥物的應用帶來了局限性。然而利用來自大量病人樣本的基因組數據集,通過一些輔助分析,70%以上的病人腫瘤,可以找到可靶向的體細胞性改變。盡管如此,Pauli的數據顯示,仍有很多病人并不能從基因檢測中獲得臨床受益。

對于這些沒有或者僅有少數臨床選擇的病人,利用新技術擴增病人源的腫瘤細胞,建立體內和體外模型則提供了一個直接高通量篩選敏感藥物的機會。這種功能性檢測的方式,利用血液中的循環腫瘤細胞,取得了令人振奮的成果。而且已經在乳腺癌和肺癌中被應用于臨床。在他們的研究中,Pauli從病人腫瘤樣本中系統地培育出了PDTOs (patient-derived tumor organoid,n=56) 和異種移植瘤(n=19),以保證有充足的組織樣本。值得注意的是,原發灶和轉移病灶中都可以分離出PDTOs,包括前列腺,膀胱,腎,腦,結腸,胰腺等一系列的癌癥。但39%(56/152)的成功率并不是很高,失敗的主要原因在于腫瘤中沒有足夠的活細胞?;竦酶咧柿康鬧琢鱟櫓⒉蛔蓯強尚?,尤其是對于那些境況非常不好的晚期患者。這種臨床平臺的構建,依賴取樣的微創技術革新以及分離培養手段進一步優化,尤其是對于那些質量不高的腫瘤樣本。

不論是PDX模型還是PDTO模型,它們都必須基于一個共同的基?。核竊諢蜃楹妥櫓±硌嫌朐⒅琢魷嘁恢?。例如:拷貝數檢測分析相關癌基因和體核苷酸突變時,同一個病人的腫瘤組織、PDX模型和PDTO模型的數據應該保持一致。據其他文獻在乳腺癌、結腸癌和胰腺癌方面的報道:PDTO和PDX模型大致上涵蓋了原發癌的主要組織學和遺傳學特征。當我們分析臨床前模型提供的數據時,該模型是保留了瘤內異質性以及傳代過程中的持續的分裂進化是否都影響著最終結果的準確性,是現階段迫切需要思考的問題。相似的問題還不止于此,建模時取樣的主觀差異也是一個棘手的問題,取樣位點是原發病灶還是轉移位點,又或者是否取到了一個大型異質瘤其中的一小部分,這些都會對最終的用藥指導有著不確定的影響。總之,臨床前癌癥模型目前并不能完美的復刻腫瘤在體內的全部特征,可能并不能完全的代表腫瘤的臨床反應。

為了給患者推薦新的治療選擇,Pauli從4個病人中建立了PDTO模型,包括子宮癌,子宮內膜癌和結腸癌,用來高通量單一和組合藥物的篩選。藥物數據庫由160種不同的藥物組成,包括目前FDA許可的化療藥物和靶向藥物。通過一個不斷迭代的篩選過程,最終為4位病患都選擇聯合治療。其中兩名患者篩選出的藥物組合已通過PDX模型在體內證實其療效與安全性。所有新推薦的治療方案在PDX模型上的臨床反應都與PDTO一致,這就保障了推薦結果的準確性,也說明了這種藥物篩選平臺為晚期癌癥患者私人定制醫療方案的潛力。

正如Pauli所說的,功能測試指導個體精準用藥目前還處于初級階段,前方需要克服的障礙還有很多。 邏輯上講,這項研究的下一個步驟應該是使用這種精準癌癥平臺來實際的個體化指導病人護理。為了推進到下一階段,我們需要做一些努力,比如:評估病人的客觀緩解率,無進展生存期以及不良副作用等。目前的臨床實驗是不可能做N=1的個體化設計的,然而,聯合多個病人的遺傳學和臨床反應數據提供了一種新的臨床手段。另外,這種技術的成功與否依賴臨床信息反饋的時間。在這項研究中,四組病例藥物篩選的時間軸為8~13周, 3/4的病人活著等到了最終的結果,說明這種方法對某些病人確實可行。要解讀該平臺提供的復雜信息,往往需要一個多學科交叉團隊包括:腫瘤學家、臨床遺傳學家和病理學家。他們將面臨很多困難的挑戰,在推薦的治療方案與可能會有的臨床受益之間躊躇不決,PDX研究中的諸多的不可控因素、個體和物種差異、藥物毒性以及癌癥晚期病人每況愈下的健康指標,這些都是團隊需要考慮的因素。對于篩選新的治療性生物標志物,以及在癌癥精準用藥中的臨床研究,PDTO和PDX模型的應用無疑是一個非常有價值的突破。